1. سیستم ایمنی مصنوعی

۲-۲-۱ مقدمه
سیستم ایمنی مصنوعی، سیستمی مقاوم و پیچیده است که بدن را در برابر عوامل بیگانه محافظت مینماید. همچنین این سیستم توانایی شناسایی و دستهبندی سلولها را در دو گروه، خودی و غیرخودی را دارد. سیستم ایمنی به دو دسته تقسیم می‌شوند. سیستم ایمنی درونی و سیستم ایمنی تطبیقی؛
سیستم ایمنی درونی مکانیزمی غیرقابل تغییر است که ارگانیسم های مهاجم مشخص را شناسایی و نابود میکند. این در حالی است که سیستم ایمنی تطبیقی نسبت به سلولهای بیگانه و ناشناخته پاسخ میدهد و این پاسخ به آنها میتواند برای مدت طولانی در بدن باقی بماند. این روند پردازش اطلاعات سیستم ایمنی، توجه دانشمندان را در سالهای اخیر به خود جلب کرده است که منجر به ارائه تکنیکهای محاسباتی هوشمند الهام گرفته از علم ایمینولوژی، بنام سیستم ایمنی مصنوعی شده است. همچنین باید ذکر شود که سیستم ایمنی مصنوعی زمینه جدیدی است که الگوهای الگوریتمی دقیقاً ثابتی برای آن‌ ها معرفی نشده است و انتظار میرود در آیندهای نزدیک پیشرفت قابل‌توجهی در این زمینه صورت گیرد. الگوریتمهایی که از مدل کردن مفاهیم سیستم ایمنی بدن به دست آمدهاند، به صورت گسترده برای حل مسایل بهینهسازی، خوشهبندی اطلاعات و شناسایی الگو استفاده میشوند. کاسترو[۳۲] و تمیس[۳۳] الگوریتم های سیستم ایمنی مصنوعی را در دو گروه مبتنی بر جمعیت و مبتنی بر شبکه تقسیم‌بندی نمودهاند که بر این اساس انتخاب منفی و کلونی را در گروه اول و مدل شبکه ایمنی را در گروه دوم و در دو دسته شبکه پیوسته و گسسته قرار دادهاند.
۲-۲-۲ اهداف سیستم ایمنی مصنوعی
به طور کلی، سیستم‌های ایمنی مصنوعی جزء الگوریتم‌های الهام گرفته‌شده از بیولوژی هستند. این نوع الگوریتم‌ها، الگوریتم‌هایی کامپیوتری هستند که اصول و ویژگی‌های آن‌ ها نتیجه بررسی در خواص وفقی و مقاومت نمونه‌ها بیولوژیکی است. (کیم و بنتلی[۳۴]،۲۰۰۷) سیستم ایمنی مصنوعی نوعی الگو برای یادگیری ماشین است. یادگیری ماشین، توانایی کامپیوتر برای انجام یک کار با یادگیری داده‌ها یا از روی تجربه است. سیستم ایمنی مصنوعی توسط کاسترو به صورت زیر تعریف شده است:
دی کاسترو  و تیمیس تعریف بالا را برای AIS  برگزیده‌اند و سه نکته را برشمردند که در هر الگوریتم ایمنی مصنوعی باید لحاظ شود:

  1. در هر الگوریتم ایمنی مصنوعی، حداقل باید یک جزء ایمنی مانند لنفوسیت‌ها وجود داشته باشد.
  2.  در هر الگوریتم ایمنی مصنوعی باید ایده‌ای برگرفته از بیولوژی نظری یا تجربی استفاده شود.
  3. الگوریتم ایمنی مصنوعی طراحی ‌شده باید به حل مسئله‌ای کمک کند.

بر اساس این سه ضابطه، دیکاسترو و تیمیس، اولین الگوریتم‌های ایمنی مصنوعی را در سال ۱۹۸۶ طراحی کردند. در همان سال فارمر مدلی برای نظریه شبکه ایمنی ارائه کرد و بر اساس این مدل  اعلام کرد که «سیستم ایمنی قادر به یادگیری، به خاطر سپردن و تشخیص الگوست. بعد از ادعای فارمر، توجه به  AIS به عنوان یک مکانیسم یادگیری ماشین شروع شد. پس از آن به تدریج AIS، در زمینه‌های مختلف وفق پذیر و جذاب بودن خود را نشان داد. سیستم ایمنی علاوه بر توانایی تشخیص الگو، صفات دیگری از قبیل یادگیری، حافظه، خود سازماندهی و از منظر مهندسی، خصوصیات دیگری مانند تشخیص بی‌قاعدگی، تحمل خطا، توزیع‌پذیری و مقاومت بالا نیز دارد که در صورتی که AIS به طور صحیح ایجاد شود،  AIS هم دارای این ویژگی‌ها خواهد بود.
از زمان آغاز بحث AIS، این سیستم برای اهداف متنوعی به کار گرفته شده است و شامل کاربردهایی مانند: تشخیص عیب، تشخیص ناهنجاری ، تشخیص نفوذ، امنیت اطلاعات، مسائل بهینه‌سازی، دسته‌بندی الگوها و حملات میباشد.
۲-۲-۳ ایمنی
در این بخش به خلاصه‌ای از سیستم ایمنی ذاتی می‌پردازیم. سیستم ایمنی ذاتی درسیستمهای مصنوعی به طور گسترده استفاده ‌نشده‌اند، ولی چون به عملکرد سیستم ایمنی اکتسابی کمک می‌کنند و چون تاثیری بر روی آن‌ ها می‌گذارند در این پایان نامه نیز از این سیستم استفاده می‌شود.
۲-۲-۳-۱ ایمنی ذاتی
سیستم ایمنی ذاتی که از نامش برمی‌آید با گذر زمان تغییر نمی‌کند و به همین دلیل درسیستم ایمنی مصنوعی به طور گسترده مورد استفاده قرار نگرفته است. به هر حال این روند خصوصاً از زمان ارائه‌ تئوری خطر تغییر کرده است. افزایش مقالاتی مانند (ایچکیلینا[۳۵] و کایزر[۳۶]،۲۰۰۲)، (ایچلین و همکارانش،۲۰۰۳)، (تویکروس[۳۷]،۲۰۰۵). این تغییر روند را ثبات می‌کند. سیستم ایمنی ذاتی، برای تشخیص حملات و مهاجمان، تنظیم شده است. سیستم ایمنی ذاتی بیشتر پاتوژن ها را که مهاجمان بالقوه مضر هستند. شناسایی می‌کند و بنابراین سیستم ایمنی ذاتی در موارد کمی مورد نیاز خواهد بود. سیستم ایمنی اکتسابی، برای ایجاد واکنش در برابر حمله‌کنندگان احتیاج به وقت دارد و بنابراین وظیفه‌ی سیستم ایمنی ذاتی است که در برابر مهاجمان به سرعت واکنش نشان دهد و حمله را تحت کنترل بگیرد تا سیستم ایمنی اکتسابی بتواند پاسخ موثری ایجاد کند. سلول‌های سیستم ایمنی ذاتی اغلب به عنوان سلول‌های عرضه‌کننده‌ی آنتیژن عمل می‌کنند؛ به این مفهوم است که این سلول‌ها موجودیت‌هایی را که ممکن است پاتوژن باشند تشخیص داده و آن‌ ها را به روش مناسبی به سلول‌های سیستم ایمنی اکتسابی عرضه می‌کنند؛ بنابراین سلول‌های سیستم ایمنی، نقشی حیاتی در ایجاد پاسخ اکتسابی دارند.
۲-۲-۳-۲ ایمنی اکتسابی
زمانی که سیستم ایمنی ذاتی فعال می‌شود، برای چند روزی این سیستم فعال می‌ماند. در حالیکه ایمنی اکتسابی زمانی که فعال شود برای هفته‌ها فعال می‌ماند. وظیفه‌ی اصلی سیستم ایمنی اکتسابی این است که زمانی که ایمنی ذاتی از پا در آمده یا به هر جهت ناکاراست پاتوژن ها را از بین ببرد. ناکارا بودن ایمنی ذاتی به این علت است که ایمنی ذاتی نمی‌تواند پاسخی خاص برای یک پاتوژن مهاجم ایجاد کند در این حالت سیستم ایمنی اکتسابی وارد عمل می‌شود. بر خلاف ایمنی ذاتی، پاسخ ایمنی اکتسابی خاص است و ایمنی اکتسابی حافظه دارد و بنابراین پاتوژنی که یک بار حمله کرده و سیستم برای آن پاسخی تولید کرده است را به یاد می آورد و در برخوردهای بعدی، برای مقابله با آن پاتوژن پاسخ سریع‌تری تولیدمیکند. شکل ۲-۱۱ این را نشان می‌دهد.
شکل ۲-۱۱: پاسخ‌های اولیه و ثانویه ایمنی
آنتی ژن غیر خودی در زمان‌های اول کمی با تأخیر پاسخ را تولید می کند؛ و توجه داشته باشید همان آنتی ژن در زمان دیگری وارد میشود که تقریباً زودتر از اولی پاسخ را تولید می کند و پاسخ دومی از اولی بهتر است. اولین نشانه‌های وجود چنین سیستم اکتسابی، در آزمایشات واکسیناسیون که توسط جنر[۳۸] در سال ۱۷۹۰ انجام‌شده است، بعد از آن تئوری های زیادی برای توضیح مشاهدات آزمایش واکسیناسیون داده شد تا ۱۸۹۰که بهرینگ[۳۹] و کیتاساتو[۴۰] نشان دادند، که ایمنی که با واکسیناسیون به وجود میآید به علت حضور آلمان‌های محافظ در خون به نام آنتی بادی است. بعد از آن بورنت[۴۱] انتخاب کلونی یا اصول توسعه‌ی کلونی را ارائه داد (بورنت،۱۹۵۹) در این مدل، هر سلول B معرف به یک آنتی بادی است، وقتی سلول به وسیله‌ی یک آنتی ژن تحریک شود، شروع به تکثیر و ترشح آنتی بادی می‌کند. امروزه این مفهوم اثبات شده است که دو نوع سلول در سیستم ایمنی اکتسابی وجود دارد که به آن‌ ها لنفوسیت گفته می‌شود. این دو نوع سلول، سلول B و سلول T نام دارند. این دو نوع سلول، تفاوت عملکرد کمی دارند. لنفوسیت‌ها دارای پذیرنده‌ای هستند که در سطح این سلول‌های ایمنی قرار دارند. هر مولکولی که قادر به اتصال به یکی از این پذیرنده‌ها باشد، آنتی ژن نام دارد. همین اتصال است که باعث فعال شدن لنفوسیت‌ها می‌شود. هماهنگی بین پذیرنده و آنتی ژن لازم نیست کامل باشد. قدرت اتصال بین آنتی بادی و آنتی ژن با نام میل پیوندی معروف است. اگر این میل پیوندی از حد آستانه بیشتر باشد، سلول ایمنی که اتصال به آن صورت گرفته، فعال می‌شود.
۲-۲-۴ سلول‌های B
سلول B از سلول‌های ریشه‌ای مغز استخوان نشات گرفته است و در مجاورت سلول‌های نمدی مغز استخوان مراحل اولیه تکامل را طی می‌کنند. سپس از سلول‌های نمدی جدا شده و مرحله دوم تکامل خود را در مغز استخوان به پایان می‌رسانند. در صورتی که سلول تشکیل‌شده، سلولی سالم باشد و علیه سلول‌های خودی بدن واکنش نشان ندهد از مغز استخوان خارج‌شده و برای شناسایی و مقابله با آنتی ژن وارد بدن می‌شود. سلول‌های B پس از تحریک شدن تکثیرمییابد؛ و به پلاسما سل‌ها[۴۲] و یا سلول‌های حافظه[۴۳] تبدیل می‌شوند. تحریک شدن سلول‌های B می‌تواند در اثر سیگنال های رسیده از جانب سلول‌های T توسط مولکول‌های سایتوکین[۴۴] ویا مستقیماً توسط آنتی ژن‌ها صورت بگیرد (ریچاریت[۴۵] و گونزر،۲۰۰۶).
۲-۲-۵ سلول‌های T و وظیفه آن
دفاع اختصاصی بدن شامل ایمنی هومورال[۴۶] و ایمنی سلولی است. در ایمنی سلولی لنفوسیت‌های T سلول‌های T فعالیت دارند. لنفوسیت‌های T پس از اتصال به آنتی ژن تکثیر پیدا می‌کنند و انواعی از سلول‌های T از جمله تعدادی T کشنده و تعدادی T خاطره به وجود می‌آورند. سلول‌های T کشنده به طور مستقیم به سلول‌های آلوده به ویروس و سلول‌های سرطانی حمله می‌کنند و با تولید پروتئین خاص به نام پرفورین منافذی در این سلول‌ها به وجود می‌آورند و موجب مرگ آن‌ ها می‌شوند. به همین علت این نوع از پاسخ ایمنی به ایمنی سلولی معروف است. انواع سلول‌های T عبارت است از T کشنده، T خاطره، یاری‌کننده (h.c) و مهارکننده. حضور میکرب را به سایر گلبول‌ها خبر می‌دهد. میکروب‌ها را گرفته و کشته و به گلبول ‌های سفید تحویل داده و مستقیماً بیگانه خوارند. در سطح خود گیرنده‌های آنتی بادی مانندی دارند که به آنتی ژن میکروب چسبیده و دیواره سلول را حل می‌کند. در مبارزه با سلول‌های سرطانی T کشنده به همراه ماکروفاژ ها نقش اصلی را دارند (چارلس و همکارانش،۲۰۰۱).
۲-۲-۵-۱ انتخاب سلول T در تیموس
تمام سلول‌های T از سلول‌های بنیادی هماتوپویتیک در مغز استخوان منشأ می‌گیرند. سلول‌های اجدادی هماتوپویتیک که از سلول‌های بنیادی هماتوپویتیک مشتق می‌شوند، در تیموس ساکن می‌گردند و توسط تقسیم سلولی، تکثیر یافته تا یک جمعیت بزرگ از تیموسیت‌ های نابالغ را تشکیل دهند. تیموسیت‌های اولیه هیچ‌کدام از پروتئین‌های CD4[47] ویا  CD8[48] را بیان نمی‌‌کنند و بنابراین جزو سلول‌های دو مرتبه منفی (CD4CD8) دسته‌بندی می‌شوند. در فرایند تمایز، آن‌ ها به سلول‌های دو مرتبه مثبت (CD4+CD8+) تبدیل می‌گردند؛ در نهایت به صورت سلول‌های یک مرتبه مثبت (CD4+CD8  و یا  CD4CD8+) بلوغ می‌یابند که این تیموسیت‌ها از تیموس آزادشده و به بافت‌های محیطی می‌روند. (یاستومو[۴۹] و همکارانش). حدود ۹۸% از تیموسیت‌ها در طول فرایندهای تکاملی در تیموس به همراه شکست در انتخاب مثبت و یا انتخاب منفی می‌میرند. درحالی‌که ۲% باقی‌مانده زنده مانده و تیموس را در مسیر تبدیل شدن به سلول‌های T بالغ دارای قابلیت ایمنی ترک می‌کنند.
شکل ۲-۱۲ : انتخاب سلول T در تیموس
۲-۲-۶ آنتی بادی
پس از تحریک شدن سلول‌های B توسط آنتی ژن‌ها و یا سلول‌های T، این سلول‌ها به سلول‌های پلاسما و یا سلول‌های حافظه تبدیل می‌شود. در این مرحله سلول‌های پلاسما مقادیر زیادی از مولکول‌های گیرنده از نوع محلول که قابل ترشح است را می‌سازد. این ماده به عنوان آنتی بادی شناخته می‌شود، چون آنتی بادی‌ها مشابه مولکول اصلی گیرنده هستند، به آنتی ژن‌هایی که در آغاز سلول‌های B را فعال کرده است، متصل می‌شوند.
۲-۲-۷ آنتی ژن
واژه آنتی ژن به معنای مولد آنتی بادی میباشد و در ابتدا، برای توصیف هر مولکولی که سلول‌های B را در جهت تولید یک آنتی بادی اختصاصی تحریک می‌کرد به‌کاربرده می‌شد اما امروزه کاربرد این واژه بسیار گسترده شده است و هر مولکولی را که به طور اختصاصی توسط اجزای سیستم ایمنی مانند سلول‌های B، سلول‌های T و یا هر دو شناسایی می‌شود را در برمی‌گیرد.
۲-۲-۸ مولکول‌های عرضه‌کننده اجزای آنتی ژن‌ها
آنتی ژن‌ها که توسط مولکلهای گیرنده‌های آنتی بادی قابل‌شناسایی است اپیتوپ [۵۰]نامیده می‌شود. سلول‌های Bقادرند اپیتوپ های مولکول‌های دست ‌نخورده را مستقیماً شناسایی کنند، اما سلول‌های T فقط می‌توانند اپیتوپهای قطعی از آنتی ژن‌ها ها را که پیتید [۵۱]نامیده می‌شوند. و به مجموعه‌ای از مولکول‌های به نام مجموعه سازگاری بافتی و یاMHC[52] متصل شده و به سطح سلول ‌های عرضه‌کننده آنتی ژنAPC[53] که بعدتر معرفی خواهم کرد آورده می‌شوند شناسایی کنند. بنابراین شناسایی آنتی ژن‌ها توسط سلول‌های T به مراتب پیچیده‌تر از سلول‌های B است. آنتی ژن‌های خارجی، طی مراحلی توسط سلول‌های عرضه‌کننده آنتی ژن( APCها) به پیتیدها تبدیل میشوند و سپس سلول‌های APC آن‌ ها را توسط مولکول‌هایی در سطح خود عرضه می‌کنند. مولکول‌های عرضه‌کننده آنتی ژن به سلول‌های T، همراه با پروتئین‌های دیگری ،توسط ژن‌ها در محلی به نام مجموعه سازگاری بافتی، کد شده‌اند. بنابراین MHC یک ناحیه ژنی[۵۴] یا مکان هندسی[۵۵] ژن‌هایی است که روی کروموزوم شماره شش انسان‌ها قرار دارند و مولکول‌های عرضه‌کننده آنتی ژن[۵۶] را کد می‌کند. نام کامل‌تر برای مولکول‌های عرضه‌کننده آنتی ژن، مولکول‌های عرضه‌کننده‌ی پپتیدهای آنتی ژن است. ولی برای اختصار به آن‌ ها، مولکول‌هایMHC می‌گوییم، چرا که توسط ناحیه‌ی ژنیMHC تولید میشوند. مولکول‌های MHC نوع یک یا MHC-I که روی اکثر سلول‌های بدن قرار دارند. پپیتدهایی از پروتئین‌های موجود در سپتوپلاسم سلول را عرضه می‌کنند. مولکول‌های MHC نوع دو یا MHC-II تنها روی انواع خاصی از سلول‌های دستگاه ایمنی بدن به نام سلول‌های عرضه‌کننده آنتی ژن (APC) قرار دارند. بنابراین تمامی سلول‌های بدن باید توسط MHC-I پروتئین‌های خود را عرضه اعلام کنند وگرنه خارجی محسوب شده و توسط فرایندی به نام فاگوسیتوز به سلول‌هایAPC تحویل داده می‌شوند تا اجباراً توسط مولکول‌های MHC-II که در APCها قرار دارند، پروتئین‌های خود را اعلام کنند. مفهوم این است که وقتی تمامی سلول‌هایی که وارد بدن می شوند، موظفند به طریقی نشانه‌های پروتئینی خود را به دستگاه ایمنی بدن نشان دهند.
۲-۲-۹ انتخاب منفی
انتخاب منفی تیموسیت‌هایی را که توانایی اتصال محکم به پپتیدهای خودی عرضه‌شده توسط MHC دارند، از بین می‌برد. تیموسیتهایی که از انتخاب مثبت سالم عبور کرده‌اند به سوی مرز میان قسمت مرکزی و قشری تیموس مهاجرت می‌کنند. در مدولا، آن‌ ها دوباره با آنتی ژن‌های خودی در کمپلکسی همراه با مولکول‌های MHC بر روی سلول‌های اپیتلیال تیموس عرضه می‌گردند. تیموسیت‌هایی که به سختی با آنتی ژن واکنش نشان می‌دهند یک سیگنال آپوپتیک را دریافت می‌کنند که منجر به مرگ آن‌ ها می‌شود. با این حال، بعضی از این سلول‌ها برای تبدیل شدن به سلول‌های Treg انتخاب می‌گردند. بقیه سلول‌ها در تیموس به عنوان سلول‌های T ساده‌ی بالغ باقی می‌مانند. این فرایند جزء مهمی از تلورانس مرکزی است و به منظور پیشگیری از تشکیل سلول‌های خودمختار T که توانایی پدید آوردن بیماری‌های خود ایمنی را دارند، رخ می‌دهد. (ایچیلین[۵۷]،۲۰۰۴).
۲-۲-۱۰ انتخاب مثبت
انتخاب مثبت سلول‌های T متناسب با MHC را مورد انتخاب قرارمی دهد. تیموسیت‌های دو بار مثبت (CD4+/CD8+) به عمق کورتکس تیموس، جایی که با آنتی ژن‌های خودی مواجه می‌شوند، حرکت می‌کنند. این آنتی ژن‌های خودی توسط سلول‌های اپیتلیال ناحیه کورتکس تیموس بیان می‌گردند. فقط آن دسته از تیموسیت‌هایی که با MHC-I  و یا  MHC-II تماس داشته باشند سیگنال بقای حیاتی را دریافت خواهند کرد. تمام آن‌ هایی که دچار این برخورد نمی‌شوند توسط مکانیسم آپوپتوز محکوم به مرگ می‌گردند. این فرایند منجر به این اطمینان خاطر می‌شود که سلول‌های T بلوغ‌یافته عملکرد صحیحی از خود بروز دهند. اکثریت عظیمی از کل تیموسیت‌ها در این فرایند می‌میرند. سرنوشت تیموسیت نیز در انتخاب مثبت مشخص می‌شود. سلول‌های دوبار مثبتی (CD4+/CD8+) که به صورت بر روی مولکول‌های MHC کلاس II انتخاب مثبت گشته‌اند در نهایت به سلول‌های CD4+ تبدیلمی‌شوند. درحالی‌که سلول‌های انتخابی بر روی مولکول‌های  MHC کلاس I  به سلول‌های CD8+ بلوغ پیدا می‌کنند. یک سلول T توسط تنظیم کاهشی بیان گیرنده‌های سطح سلولی CD8 خود تبدیل به یک سلول CD4+ می‌شود. اگر سلول سیگنال خود را از طریق مسیر ITAM از دست ندهد، به تنظیم کاهشی CD8 ادامه خواهد داد و یک  CD4+می‌شود. ولی اگر انقطاع سیگنال رخ دهد، سلول تنظیم کاهشی CD8 را متوقف کرده و به جای آن شروع به تنظیم کاهشی CD4 می کند که در نهایت تبدیل به یک سلول یک بار مثبت  CD8+می‌شود. (ایچلین[۵۸]،۲۰۰۵).
۲-۲-۱۱ مدل ایمنی شبکه

دانلود متن کامل این پایان نامه در سایت abisho.ir